Pregled novije literature : Myotonia congenita.

Izvori: Pub med : Središnja knjižnica Medicinskog fakulteta u Zagrebu

 NKS proxy Nacionalna Sveučilišna knjižnica u Zagrebu

Kolovoz 2024

     U periodu od 2020- 2024. objavljeno je  relativno malo radova o nedistrofičnim miotonijma, odnosno kongenitalnoj miotoniji. Kako je DNA analiza danas moguća u većini zemalja  najveći broj ranijih, te novih radova predstavljaju populacijska istraživanja  učestalosti pojave myotonia congenite u određenim država i regijama ( regije u Kini, Egipat, Koreja, Portugal, Bugarska… ). Učestalost je manja od očekivane vjerojatno zbog ipak nepotpunog obuhvata oboljelih osoba. Takva ispitivanja omogućila su otkrivanje novih mutacija patološke promjene gena, te se je  sada poznato  više od 280 mutacija (2023 god.)

Terapijski postupci kod nedistrofičnih miotonija (miotonija kongenita) simptomatsko liječenje miotonije

Liječenje kanalopatija skeletnih mišića je kombinacija preporuka za određeni stil života  zajedno s farmakološkim intervencijama. Rijetkost ovih stanja je prepreka kliničkim studijama, ali primjer randomizirane kliničke studije sa meksiletinom pokazuje da inovativni dizajn ispitivanja može prevladati te prepreke. Daljnja istraživanja potrebna su za testiranje učinkovitosti lijekova za koje se u pretkliničkim ispitivanjima pokazalo da imaju obećavajuće učinke u tretmanu miotonije  kao što su safinamid, riluzul i magnezij.  

Pregledom dostupne literature nije nađena ni jedna referenca koja bi  izvještavala o eventualnim pred kliničkim studijama (in vitro) potencijalnih supstanci koje bi omogućile  etiološko liječenje koje bi promijenilo prirodni tijek bolesti. To je očekivano obzirom da se radi o rijetkom poremećaju, sa velikim brojem mutacija patološkog gena i relativno benignom tijeku bolesti. 

Sva ispitivanja su usmjerena na simptomatsko liječenje miotonog fenomena.

Fiziološki  miotonija se može protumačiti kao povećanje podražljivost mišićne membrane. Na razini ionskih kanala to je uzrokovano   gubitkom  funkcije  klornih kanala (miotonia kongenita) ili poremećajem  natrijevih kanala (paramiotonia kongenita). Farmakološko liječenje stoga bi teoretski moglo ciljati na povećanje vodljivosti klorida i/ili smanjenje otvora natrijevih kanala.  U praksi nije bilo uspješnih otvarača kanala klora  te većina farmakoloških sredstava koja se koriste za liječenje miotonije  usmjerena je na blokatore natrijevih kanale, bez obzira koji su kanali  primarno oštećeni. 

Meksiletin se smatra danas smatra lijekom prvog izbora u simptomatskom liječenju nedistrofičnih miotoničnih poremećaja. 2018 god  odobren  je u Europi (EMA) za ovu indikaciju s oznakom lijeka za rijetke bolesti. On je primarno antiaritmik, te se koristi  u kardiologiji za liječenje poremećaja srčanog ritma.

Meksiletin blokira kanale natrija intezivnije u situacijama prekomjernog porasta akcijskih potencijala  i/ili produljene depolarizacije,  što se javlja u oboljelim mišićima, nego pri fiziološkoj podražljivosti.  Meksiletin je stoga najaktivniji na mišićnim vlaknima koja se učestalo aktiviraju (poput skeletnih mišića). Ublažuje simptome miotonije smanjujući ukočenost mišića skraćivanjem odgode opuštanja mišića. 

Obzirom da se radi o rijetkoj bolesti radomizirana kontrolirana klinička  ispitivanja  teško su izvodljiva zbog malog broja bolesnika. „Myomex studija“ 2021 god. je prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, cross-over, multicentrično ispitivanje. Studija sa 59 bolesnika s NDM pokazala je da meksiletin 200 mg tri puta dnevno značajno smanjuje  ukočenost i miotoniju šake, pa i drugih mišića. To je utjecalo na povećanje  kvalitete života. Najčešće nuspojave koje su pogađale 38% ispitanika bile su gastrointestinalne tegobe (mučnina, bol u abdomenu), te nesanica. Neki sudionici su doživjeli prolaznu bradikardiju, ali ona nije zahtijevala prekid tretmana.  Međutim potrebno je napomenuti da doza od Meksiletin 600mg dnevno je vrlo visoka, te je mnogi kliničari ne preporučuju.

Antiepileptici – (lamotrigin , karbamazepin) su blokatori natrijevih kanala te također snižavaju hiperpodražljivost mišićne membrane. Lamotrigin je ispitivan u dvostruko slijepom, randomizaranom  placebom kontroliranom ispitivanju na 26 bolesnika s genetski potvrđenom  dg. miotonijom congenita i paramyotonia congenita . Oralni lamotrigin davao se jednom dnevno uz rastuće doze od 25 do 300 mg tijekom 8 tjedana. Samo procijenjena težina miotonije prema Myotonia Behavior Scale (MBS) smanjena je za 29% . Lamotrigin je također poboljšao kliničku miotoniju i kvalitetu života. Najčešće nuspojave bile su glavobolja, osip na koži, bolovi u mišićima i umor, što se smatralo prihvatljivim i povlačilo se nakon prestanka uzimanja lijeka. Lamotrigin je  prikladna alternativa ako meksiletin nije učinkovit (jer djeluje na drugačiji način) ili ako je primjena nije moguća zgog kontraindikacija i nuspojava.

Flekainid je antiaritmik klase Ic. U pokusima  in vitro pokazao je da specifični blok natrijevih kanala ljudskog skeletnog mišića veći u usporedbi sa  meksiletinom.  Međutim iako prilično učinkovit, rijetko se koristi zbog mogućeg izazivanja opasnih aritmija  u bolesnika sa strukturnim srčanim problemima. Kako učestalost srčanih bolesti raste s dobi, a liječenje miotonije je često doživotno, taj se rizik s vremenom povećava.

Postoje izvješća o ispitivanjima više supstanci za koje se pretpostavljalo da mogu imati  antimiotonični učinak kao antiaritmici tokainamid i prokainamid, antiepileptik (fenitoin) antidepresivi imipramin, i amitriptilin i druge tvari uključujući taurin, kinin, dantrolen i dehidroepiandrosteron sulfat, botulin toksin. Međutim radilo o malim studijama.  Danas se ti preparati  smatraju  zastarjelima obzirom da postoji alternativa s boljim učinkom i manjim nuspojavama neki su potpuno odbačeni.

Mogući novi antimiotonični lijekovi  

Iako postoji više mogućnosti liječenja miotonije, mnogi bolesnici ne postižu zadovoljavajuću kontrolu simptoma zbog nedovoljne učinkovitosti, nuspojava i kontraindikacija koje onemogućuju korištenje nekih lijekova.  Stoga je potrebno istraživanje novih antimiotoničnih supstanci. 

    Iako je poznato da je myotonia congenita uzrokovana mutacijom CLCN gena koji kodira naponske kanale klora  skeletnih mišića ovo je otkriće dovelo do malog napretka u razvoju terapije. Trenutačno je liječenje prvenstveno usmjereno na smanjenje hiperekscitabilnosti blokiranjem Na+ kanala. Drugi pristupi poput povećanja struje kalijevih iona također mogu biti učinkoviti. Provedeno je ispitivanje aktivatora K+ kanala antiepileptika  retigabina koje je pokazalo znatno smanjenje trajanja miotonije in vitro. Međutim retigabin nije poboljšao motoriku ispitivanih miševa s myotonia congenita. 

Safinamid je poznati blokator neuronskih natrijevih kanala koji se koristi kao dodatna terapija za Parkinsonovu bolest. Nedavno izvješće temeljeno na u staničnim modelima in vitro  i na modelu štakora sugerira da ima utjecaj na smanjenje miotonije.

Rilulzol i lubeluzol,  (benzotiazolamini) s poznatim učincima blokiranja za natrijevih ionskih kanala također su pokazali obećavajuća antimiotonična svojstva u modelu miotonije štakora. Međutim  lubeluzol ima moguće srčane nuspojave (produljenje QT intervala). Riluzol ima dobar sigurnosni profil kao licencirani lijek koji se koristi u bolesnika s bolestima motoričkih neurona. Djeluje neuroprotektivno te se smatra da je aktivnost posredovana inhibicijom dotoka natrija, što je mehanizam koji također može smanjiti hiperekscitabilnost mišića.

Stil života i prehrana

Vježbanje ili odmor nakon vježbanja mogu biti glavni okidač miotonije, ali je aktivnost je neophodna za zdrav način života. Stoga je važno pronaći ravnotežu između aktivnosti koje se mogu ostvariti bez izazivanja simptoma i neaktivnost koji ne samo da može pogoršati miotoniju, već također dovodi do povećanja rizika za razvoj drugih popratnih bolesti. 

Bolesnici s miotonijom trebaju izbjegavati naglu snažnu kontrakciju, tj. nagli pokret i umjesto toga postupno povećavati aktivnost,  uz povremene odmore tijekom određenih aktivnosti. Izlaganje hladnoći se rizik za razvoj miotonog spazma kod paramiotonije kongenite ali i osobe sa kongenitalnom miotonijom trebaju prikladnu odjeću i izbjegavati veće fizičke aktivnosti u  otvorenom prostoru tijekom hladnijeg vremena. Poseban rizik je plivanje u hladnoj vodi gdje povećanje ukočenosti može ugroziti život Promjena prehrane ne utječe na većinu pacijenata s miotonijom, ali neke osobe s  mutacijama natrijevih kanala (paramiotonia kongenita) mogu biti osjetljivi na prehranu bogatu kalijem. 

 

Literatura:

1.  Stunnenberg BC , LoRusso S, Arnold WD,  Barohn , Cannon SC Fontaine B, Griggs RC, Hanna MG,   Matthews E, Meola G,  Sansone . Trivedi JR,  van Engelen B  Vicart , Statland JM:   Guidelines on clinical presentation and management of nondystrophic myotonias;  Muscle Nerve. 2020;62:430–444
2. Arnold DV,  Kline D,  Sanderson A, Hawash AA,  Bartlett A, Novak KR, Rich MM,  Kissel, JT: Open-label trial of ranolazine for the treatment of myotonia congenita; Neurology89 August15,2017 
3.  Dupont CX, Denman CS,  Hawash AA,  Voss AA, Rich MM: Treatment of Myotonia Congenita with Retigabine in Mice; Exp Neurol. 2019 May ; 315: 52–59.
4.  Jitpimolmard N. Matthews E,  Fialho D: Treatment Updates for Neuromuscular Channelopathies; Curr Treat Options Neurol (2020) 22: 34 
5. Statland JM, Bundy BN, Wang Y, Rayan DR, Trivedi JR, Sansone, VA. Salajegheh MK,  Venance SL,  Ciafaloni E,   Matthews E, Meola G,  Herbelin L, Griggs RC,   Barohn RJ, Hanna MG: Mexiletine for Symptoms and Signs of Myotonia in Nondystrophic Myotonia A Randomized controlled Trial JAMA, October 3, 2012—Vol 308, No. 13
6. Trip J, Drost G, Engelen B.G.M, van; Faber C.G: Drug treatment for myotonia The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 2011
7.  Desaphya JF, Altamuraa C, Vicartb S.  Fontaine B: Targeted Therapies for Skeletal Muscle Ion Channelopathies: Systematic Review and Steps Towards Precision Medicine; Journal of Neuromuscular Diseases 8 (2021) 357–381
8. Hoppe K, Sartorius T, Chaiklieng S, Wietzorrek G, Ruth P, Jurkat-Rott K,  Wearing S,  Lehmann-Horn F, Klingler W:Paxilline Prevents the Onset of Myotonic Stiffness in Pharmacologically Induced Myotonia A Preclinicall investigation Frontiers in Physiology  2020 | Volume 11 | Article 533946